এইচডিএল বৃদ্ধির জন্য অ্যানিসেট্রাপিব- সিইটিপি ইনহিবিটরসের জন্য নতুন আশা?

২017 এর মাঝামাঝি, মরক তাদের প্রত্যক্ষ বিচারের সাথে অনুকূল ফলাফল ঘোষণা করে, তাদের তদন্তের ঔষধের সাথে একটি নিরবচ্ছিন্ন ফলাফল গবেষণা করে, অ্যানাসেট্রব্যাব। অ্যানিসেট্রাপিব এইচডিএল কোলেস্টেরল ("ভাল" কোলেস্টেরল) মাত্রা বৃদ্ধি করার জন্য ডিজাইন করা হয়েছে। ম্যারক এর প্রেস রিলিজ যে, স্ট্যাটিন থেরাপি যোগ করা যখন, anacetrapib উল্লেখযোগ্যভাবে হৃদরোগের উচ্চতর ঝুঁকি ছিল যারা রোগীদের কার্ডিওভাসকুলার ঘটনা ঘটনা হ্রাস।

ঘোষণায় সর্বাধিক কার্ডিওলজিস্টদের জন্য একটি বড় আশ্চর্য হিসাবে এসেছিলেন।

কেন একটি আশ্চর্য?

অ্যানিসেট্রাপিব হল কোলেস্টেরল এস্টের ট্রান্সফার প্রোটিন (সিইটিপি) ইনহিবিটর, বিশেষ করে এইচডিএল কোলেস্টেরল রক্তের মাত্রা বৃদ্ধির জন্য ডিজাইনের একটি শ্রেণী। কারণ উচ্চ মাত্রার এইচডিএল কোলেস্টেরলের মাত্রা দীর্ঘমেয়াদি কার্ডিওভাসকুলার ঝুঁকির সঙ্গে যুক্ত হয়েছে, বিশেষজ্ঞরা বিশ্বাস করেন যে সিএটিপি প্রতিরোধে যে মাদকদ্রব্য হূদরোগের ঝুঁকি বেশি থাকে সেগুলিতে এটি অত্যন্ত উপকারী বলে প্রমাণিত হবে।

তদনুসারে, 1990 এর দশক থেকে বিভিন্ন মাদকবিরোধী সংস্থা বিলিয়ন ডলার খরচ করে সিইটিপি ইনহিবিটর্সের বিভিন্ন উন্নয়ন এবং পরীক্ষা করে। কার্ডিওভাসকুলার বিশেষজ্ঞ ও বিনিয়োগকারীরা একইরকম মনে করেন যে অন্তত কিছু সিইটিপি ইনহিবিটর ব্লকব্লাস্টার হয়ে যাবে।

এটা যে ভাবে পরিণত হয়নি বস্তুত, 2017 মরক ঘোষণার কয়েক বছর আগে, সিইটিপি ইনহিবিটররা সর্বজনীন ফার্মাসিউটিক্যাল ইতিহাসে সর্বাধিক ব্যয়বহুল "বিস্ফোরণ" হিসেবে গণ্য হয়েছিল।

এমনকি ম্যাকের প্রাথমিকভাবে অ্যাকসিটিপিবের সাথে সফলতার ঘোষণার সাথেও, অনেক বিশেষজ্ঞই সন্দেহ প্রকাশ করেন যে সাধারণভাবে সিইটিপি ইনহিবিটরস বা বিশেষত এনাসেট্রব্যাবের মানুষের জীবনযাত্রার উপর ইতিবাচক প্রভাব বা কোনও ড্রাগ কোম্পানির মুনাফা থাকবে।

সিইটিপি ইনহিবিটরসের সংক্ষিপ্ত ইতিহাস

সিইটিপি এনজাইমকে বাঁচানোর ফলে 1990-এর দশকে মাদক উৎপাদকদের জন্য একটি আকর্ষণীয় লক্ষ্য হয়ে ওঠে, যখন এটি শিখেছিল যে সিটিপি-র অকার্যকরদের উচ্চ এইচডিএল স্তর এবং এথেরোস্ক্লেরোসিসের প্রতিরোধ।

এর পরপরই (একবার গবেষকরা তাদের সন্ধান করতে শুরু করে), বেশ কয়েকজন লোককেও সনাক্ত করা হয়েছিল যারা তাদের সিইটিপি জিনের পরিবর্তন করেছিল যা এইচডিএলের উচ্চ মাত্রার উচ্চতা এবং কোরেরি মেরুদন্ডের রোগ (সিএডি) এর ঝুঁকির ঝুঁকি ছিল।

ধারণাটি স্পষ্ট ছিল: সিটিপি আটকানোর জন্য সহজেই ড্রাগ ডিজাইন করুন, এবং আপনি এইচডিএলের মাত্রা বাড়িয়ে তুলবেন এবং এর ফলে কার্ডিওভাসকুলার রোগ হ্রাস পাবেন। অনেক প্রচেষ্টার সঙ্গে এবং মহান ব্যয় সঙ্গে, বেশ কয়েকটি ঔষধ সংস্থা প্রধান প্রোগ্রাম চালু যে ঠিক কি। এবং ২000 সালের মাঝামাঝি সময়ে, কয়েকটি প্রতিশ্রুতিশীল সিইটিপি ইনহিবিটারের সাথে ক্লিনিকাল পরীক্ষার শুরু হয়েছিল, মহান চারণভূমিতে এবং প্রাক-টুপি মুরগির উত্সাহী গণনা শুরু হয়েছিল।

তাই বিস্ময় আসল যখন, এক দশকেরও বেশি সময় ধরে, সিইটিপি ইনহিবিটরদের সাথে ক্লিনিকাল ট্রায়ালের ফলাফল হ'ল হতাশাজনক।

২006 সালে টর্ট্রেপিব (ফাইজার) ব্যর্থ হওয়ার প্রথম ঔষধ ছিল। আইলমিনেট ট্রায়ালে একটি উচ্চ ঝুঁকির জনগোষ্ঠীর মানুষকে টর্ট্রেপিব বা প্ল্যাডোও (একটি স্টেটিন সহ) পাওয়ার জন্য র্যান্ডমাইজ করা হয়েছিল। সিইটিপি ইনহিবিটর প্রত্যেকেরই তা করা উচিত বলে মনে হয়: এইচডিএলের মাত্রাগুলিতে টর্ট্রেপিব প্রাপ্তি 72 শতাংশ বৃদ্ধি পেয়েছে এবং এলডিএলে কোলেস্টেরলের মাত্রা ২4 শতাংশ কমে যায়-যাতে কার্ডিওভাসকুলারের ঘটনাগুলোতে প্রচুর হ্রাস পাওয়া যায়।

যাইহোক, বিপরীত ঘটেছে। গবেষণার শেষের দিকে, টর্ট্রেপিবের লোকেদের মূলত কার্ডিওভাসকুলার ঘটনাগুলিতে ২5 শতাংশ বৃদ্ধি পেয়েছে এবং মৃত্যুতে 58 শতাংশ বৃদ্ধি পেয়েছে। ফীজার দ্রুত তুষারপাতের ত্যাগ

বিশেষজ্ঞরা এই নেতিবাচক ফলাফল নিয়ে ব্যাপকভাবে বিস্মিত হয়েছেন। পরের বছরগুলোতে পদত্যাগ করতে গিয়ে হঠাৎই, এইচডিএল কোলেস্টেরল খুব বড় বৃদ্ধির পরও উন্নতির অন্যান্য সিইটিপি ইনহিবিটরগুলি উন্নতির জন্য ব্যর্থ হয়েছে।

২01২ সালে, হফম্যান-লা রোচে তাদের সিইটিপি অবরোধকারী, ডাল্টেট্রাপিবের উন্নয়ন বন্ধ করে দেয়, যখন তাদের বৃহৎ ক্লিনিকাল ট্রায়ালের অন্তর্বর্তীকালীন বিশ্লেষণে ক্লিনিকালের কোন উপকারিতা দেখা যায় না।

এবং 2015 সালে এলি Lilly evacetrapib তাদের উন্নয়ন বন্ধ, একই কারণে।

২015 সাল নাগাদ প্রায় সবাই বিশ্বাস করত যে সিইটিপি ইনহিবিটরদের অনুসরণ করা একটি অন্ধ গালে পরিণত হয়েছে। প্রকৃতপক্ষে, ম্যারক তার সেই সময়ে অ্যানিসিট্রিব্যাবের সাথে তাদের প্রকাশিত প্রতিবেদনটি বন্ধ করে দিয়েছিলেন, কিন্তু অবশেষে সেগুলি চালিয়ে যাওয়ার জন্য নির্বাচিত হন।

সময় দ্বারা Merck তার জুন, 2017 ঘোষণার দ্বারা, এটি একটি সিইটিপি অবরোধকারী এর আপাত সাফল্য, তার ব্যর্থতা না, যে বিস্ময় হতে পরিণত

কোন পথে, কেউ সত্যিই আশ্চর্য হতে হবে

যদি আমরা এইচডিএল লিপোপ্রোটিন এবং সিইটিপি সম্পর্কে জানতে পারি, তবে সিইটিপি ইনহিবিটারের সাথে দেখা "বিস্ময়কর" ফলাফলগুলি এত বিস্ময়কর হবে না।

এটি সক্রিয় করে যে সিইটিপি এনজাইমের কর্ম খুব জটিল এবং এটি শুধুমাত্র এইচডিএল কোলেস্টেরল, এলডিএল কলেস্টেরল এবং লিপিড বিপাকের অন্যান্য দিকগুলিতে বিভিন্ন প্রভাব রয়েছে। এই জটিলতার কারণে, এটি সত্যিই আগেই পূর্বাভাস দেওয়া যাবে না যে সিইটিপি এনজাইমের হ্রাসের ফলে ক্লিনিকাল ফলাফলের উপর প্রভাব ফেলবে। গবেষণামূলক সাহিত্য প্রকৃতপক্ষে প্রচুর প্রমাণ প্রদান করে যে কিছু কিছু পরিস্থিতিতে সিইটিপি প্রতিরোধে কিছু খারাপ হতে পারে।

উদাহরণস্বরূপ, (যেমন আমরা উল্লেখ করেছি) সিএটিপি কার্যকলাপে জেনেটিক হ্রাসের কিছু লোক এইচডিএলের উচ্চ মাত্রার এবং কার্ডিওভাসকুলার রোগ হ্রাসের ঝুঁকি রয়েছে, এটি দেখা যাচ্ছে যে সিএটিপি-র বিভিন্ন ধরণের জেনেটিক হ্রাসের ফলে এইচডিএলের উচ্চ মাত্রার উচ্চতা রয়েছে কিন্তু হৃদরোগের ঝুঁকি বেড়েছে এটি প্রদর্শিত হয় যে সিএটিপি এনজাইম কখনও কখনও প্রচার করতে পারে, এবং কখনো কখনো একটি ব্যক্তির জিনের প্রোফাইলে, তাদের বিপাকীয় অবস্থার উপর এবং সম্ভবত অন্যান্য কারণগুলির উপর নির্ভর করে ত্বরান্বিত এথেরোস্ক্লেরোসিস থেকে রক্ষা করে।

এই বিন্দুটি ব্যাখ্যা করার জন্য, গবেষকরা আইলোমিনেট ট্রায়াল থেকে মানুষের একটি উপসেটটি চিহ্নিত করেছেন বলে জানা যায় যার একটি নির্দিষ্ট জেনেটিক প্রোফাইল ছিল, যার মধ্যে টর্ট্রেপিব হ'ল কার্ডিওভাসকুলার ঝুঁকি হ্রাস পায় (সত্ত্বেও এই মাদক সামগ্রিক জনসংখ্যার ক্ষেত্রে খারাপ ফলাফল)। সম্ভবত সিটিপি ইনহিবিটরদের সফল ব্যবহার জিনগত এবং / বা বিপাকীয় প্রোফাইলিং ব্যবহার করে, রোগীর যত্নশীল নির্বাচন প্রয়োজন হবে।

বিন্দু হল, সিইটিপি প্রতিরোধে ব্যর্থতা বা ব্যর্থতা জটিল এবং বহুবিধ কার্যকরী, এবং যে কেউ এই ডায়ালাইসিসের সাথে কোনও ক্লিনিকাল ফলাফলের "আশ্চর্য" বলে মনে করে, সম্ভবত এই সমস্যাটি কিভাবে জটিল হয়ে উঠছে তা বুঝতে ব্যর্থ হয়।

অ্যানিসেট্রাপব কি বড় চুক্তি হয়ে যাবে?

রিভিয়াল ট্রায়ালে, এথেরোস্ক্লারটিক ভাসকুলার রোগে 30,000 এরও বেশি মানুষ অ্যানাট্রেপিব প্লাস উচ্চ ডোজ এটর্ভাস্ট্যাটিন বা এটারভস্ট্যাটিন একা পাওয়ার জন্য এলোমেলো হয়ে যায়। চার বছর পর, এনাসেট্রব্যাব প্রাপ্তির হারে কার্ডিওভাসকুলার ঝুঁকিতে 9% হ্রাস হয়। রিভিওলের গবেষণায় পরিগণিত ফলাফলটি সিএডি, হার্ট অ্যাটাক , এবং কোরিনারী মেরু পুনরুজ্জীবকরণের (যেমন, বাইপাস সার্জারি এবং / অথবা স্টেন্ট ) জন্য একটি মৃত্যুর যৌগিক ছিল। সামগ্রিক মৃত্যুহারে কোনো হ্রাস পাওয়া যায়নি, তবে

একটি প্রেস রিলিজে, মর্কে নির্দেশ দিয়েছিল যে তারা এফডিএর সাথে মাদক অনুমোদনের জন্য "ফাইলটি বিবেচনা করবে কিনা" সেগুলি বিবেচনা করবে। একটি কার্যকর ক্লিনিকাল ট্রায়াল ঘোষণা একটি ড্রাগ কোম্পানি প্রেস রিলিজ জন্য এই আপাত reticence অস্বাভাবিক হয়। এটি সম্ভবত একটি মৃদু স্বীকৃতি যে anacetrapib থেকে সুবিধার মাত্রা কিছুটা প্রান্তিক প্রদর্শিত হবে, অন্তত এই ড্রাগ সঙ্গে দীর্ঘমেয়াদী থেরাপির থেকে অজানা ঝুঁকি সঙ্গে তুলনা যখন।

অ্যানিসেট্রাপিব দীর্ঘমেয়াদী চর্বি কোষে সংরক্ষণ করা হয়, এবং এইভাবে দেহে একটি দীর্ঘ সময় ধরে থাকে। এটি একটি প্রধান উদ্বেগ হতে পারে যদি বলে, বিরল কিন্তু গুরুতর বিষাক্ততা অবশেষে আবিষ্কৃত হয়। এই ফ্যাক্টর এক যা কোম্পানীর "বিবেচনা করা" হবে কারণ এটি সিদ্ধান্ত নিতে হবে যে এগিয়ে যেতে হবে কিনা।

সুতরাং এটি সন্দেহজনক মনে হয় যে মর্ক এই ড্রাগ থেকে বড় জিনিস আশা করে, এবং এটি বিশেষ করে মনে হয় যে anacetrapib শেষ পর্যন্ত ব্লকব্লাস্টার সিইটিপি ইনহিবিটার হয়ে উঠবে যে সবাই একবার প্রত্যাশিত।

এখনই মনে হয় যে এনাসেট্রাবব হতে পারে, যদি কিছু হয়, কার্ডিওভাসকুলার ঝুঁকি ব্যবস্থাপনায় একটি কুলুঙ্গি এজেন্ট।

একটি শব্দ থেকে

মরক এর সিইটিপি অবরোধকারী অ্যানিসেট্রাপিবের সঙ্গে তাদের ক্লিনিকাল একটি সফল ফলাফল ঘোষণা, উত্সাহিত যদিও, এই সময়ে সতর্কভাবে গণ্য করা উচিত।

অন্যান্য সিইটিপি ইনহিবিটরদের হতাশাজনক ইতিহাস, এই বিশেষ মাদকের অদ্ভুত কিছু বিষয় এবং ম্যাক নিজেই ড্রাগ সম্পর্কে অনিশ্চিত বলে মনে করে, আমরা এই সময়ে অ্যান্টিবায়োটিকে একটি গুরুত্বপূর্ণ নতুন উপায় হিসাবে হৃদরোগের ঝুঁকি হ্রাস করার জন্য অত্যন্ত উত্তেজিত না হওয়া উচিত ।

> সোর্স:

> কোসাম সিই, দেজেস ই, রোজারিও ডি, এট আল সিইটিপি অবরোধ: অতীতের ব্যর্থতা এবং ভবিষ্যতের প্রত্যাশা। ক্লিনিক্যাল মেডিসিন অন্তর্দৃষ্টি: কার্ডিওলজি 2016: 10 37-4২ DOI: 10.4137 / সিএমসি .32667।

> HPS3-TIMI55- রিভিয়াল সহযোগী গ্রুপ। এথারস্লারোটিক্যাটিক ভাসকুলার রোগ সহ রোগীদের অ্যান্টিটিব্যাবের প্রভাব (প্রকাশ)। N Engl J Med 2017; doi: 10.1056 / HEJMoa170664